空间蛋白组学结合AI揭示阿尔茨海默病斑块微环境分子地形图

Leica Microsystems与Abcam联合解析阿尔茨海默病病理微环境空间组织规律

β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块与磷酸化Tau缠结是阿尔茨海默病（AD）最典型的两类病理特征。尽管这两种病理标志物已经被研究多年，但关于其空间组织规律仍存在许多未解的问题。例如，斑块周围的细胞究竟是随机分布，还是会 preferentially 聚集特定类型的细胞？病理微环境主要发生在脑组织哪些区域？不同细胞类型之间是否存在特定的空间组织结构？

近年来，空间转录组学研究不断揭示阿尔茨海默病脑组织存在显著的区域异质性。例如，不同脑区对于Tau病理表现出不同程度的易感性，而Aβ与Tau病理的空间分布模式也与神经功能受损密切相关。然而，在蛋白质层面，传统质谱蛋白组学虽然能够提供丰富的蛋白表达信息，却难以保留完整的空间背景。相比之下，基于组织原位成像的空间蛋白组分析能够在单细胞分辨率下同时保留蛋白表达与空间位置信息，为理解疾病微环境提供新的研究视角。

超多重空间蛋白组学构建阿尔茨海默病脑组织分子图谱

在2026年国际阿尔茨海默病与帕金森病大会（AD/PD）上，Leica Microsystems与Abcam联合团队展示了一项基于Cell DIVE™多重免疫荧光成像平台、Abcam荧光直标重组兔单抗以及Aivia人工智能分析平台的研究工作。研究团队利用来自阿尔茨海默病患者及健康对照的FFPE脑组织样本，通过超多标空间蛋白组学分析，重建了阿尔茨海默病脑组织中的“分子地形图”。

研究团队在单张FFPE组织切片上构建了包含20余个蛋白标志物的检测体系，覆盖Aβ、Tau、ApoE、BACE-1等疾病相关蛋白，同时包含神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞以及少突胶质细胞等主要细胞类型标志物。所有抗体均采用经过FFPE验证的Abcam荧光直标重组兔单抗，并随机分配至不同染色循环以降低实验偏倚。

研究所用的抗体panel

研究过程中，Cell DIVE平台利用多轮“染色－成像－淬灭”循环完成图像采集，并通过自动去除自发荧光、图像校正及全组织拼接获得完整组织图谱。随后，图像被导入Aivia 15.0平台，通过人工智能驱动的细胞分割、细胞分类以及空间分析工作流程建立单细胞级别的空间蛋白组数据集。

AD脑组织不同区域的Cell DIVE多重成像与标志物表达比例

研究团队系统分析了枕叶（OL）、额叶（FL）、颞叶（TL）以及中央后回（PG）等多个脑区。

结果显示，所有阿尔茨海默病脑区均可观察到Aβ斑块、p-Tau缠结、BACE-1以及ApoE的明显积累。同时，不同脑区之间神经元、星形胶质细胞以及小胶质细胞的分布存在显著差异，而少突胶质细胞则相对稳定。

其中最值得关注的是，Tau缠结在颞叶区域表现出最高水平的富集。这一结果与此前空间转录组研究所观察到的颞叶对Tau病理具有特殊易感性的现象高度一致，说明这种区域特异性不仅体现在基因表达层面，同样能够在蛋白表达层面得到验证。

枕叶区域呈现独特的空间邻域结构

除了病理蛋白的区域差异之外，研究团队还观察到枕叶组织内存在明显的空间分层特征。

分析结果显示，星形胶质细胞和少突胶质细胞主要富集于组织内层区域，而神经元则更多分布于中央区域，其余细胞类型则位于组织外围。与这种细胞空间组织模式相对应，多数阿尔茨海默病相关病理标志物集中于中央和外围区域，而淀粉样前体蛋白则主要分布于内层区域。

这一结果提示，阿尔茨海默病病理并非随机出现，而是在特定组织结构背景下形成具有规律性的空间组织模式。

枕叶等区域的细胞邻域特征

Aβ斑块周围形成稳定的“三环结构”

本研究最核心的发现来自Aβ斑块周围微环境的空间分析。

研究人员以Aβ斑块为中心进行邻域统计后发现，斑块周围形成了一种高度有序的空间梯度结构。

位于斑块核心区域的是TMEM119⁺和IBA1⁺小胶质细胞以及部分S100B⁺细胞。这些细胞与Aβ斑块距离最近，甚至直接发生共定位。

围绕斑块约30 μm范围内，则主要分布GFAP⁺和S100B⁺星形胶质细胞，形成明显的环状结构。

而在距离斑块更远的外围区域，则主要观察到NeuN⁺神经元和Olig2⁺少突胶质细胞。

研究团队据此提出了以Aβ斑块为核心的三层空间结构：

C1区域：小胶质细胞富集区，与斑块直接接触；

C2区域：星形胶质细胞环绕区；

C3区域：神经元与少突胶质细胞外围区。

Aβ斑块周围C1/C2/C3空间格局及富集热图

胶质细胞在病理微环境中呈现明确空间分工

研究进一步发现，小胶质细胞与星形胶质细胞在病理微环境中呈现出明显的空间功能分工特征。

小胶质细胞更多集中于Aβ斑块周围，紧邻病理核心区域；星形胶质细胞则形成外围环状结构；神经元和少突胶质细胞主要位于距离病理核心更远的位置。

值得注意的是，这种空间组织模式不仅存在于枕叶，在额叶、颞叶和中央后回等脑区同样能够观察到。

这表明以Aβ斑块为中心形成的三环结构并非局部现象，而可能是阿尔茨海默病脑组织中具有普遍性的病理微环境特征。

从斑块到脑区：空间生物学揭示阿尔茨海默病新的观察维度

本研究揭示出三个重要特征。首先，阿尔茨海默病病理微环境具有高度组织化的空间结构，Aβ斑块成为周围细胞反应的重要空间组织中心。其次，不同脑区表现出不同的病理微环境特征，其中Tau病理在颞叶最为显著，而枕叶则呈现出独特的分层结构。最后，空间生物学为理解疾病发生机制提供了新的观察维度，也为未来基于病理微环境的诊断与治疗策略开发提供了新的研究思路。

Cell DIVE与Aivia构建可扩展的空间蛋白组研究工作流

本研究同时展示了Cell DIVE、Abcam重组单抗和Aivia人工智能分析平台构成的完整空间生物学解决方案。

通过Cell DIVE实现高维度、多轮次空间蛋白检测，通过Abcam经过验证的重组抗体体系保证实验一致性，再结合Aivia人工智能完成细胞识别、空间分群及邻域分析，研究人员能够以单细胞分辨率构建高质量的疾病空间蛋白组图谱。

这一整合工作流为研究神经退行性疾病复杂微环境提供了可扩展、可重复且具有高空间分辨率的分析方案，也为进一步探索疾病空间组织规律提供了新的技术基础。