徕卡显微成像技术为健康药物研发注入原动力

齐瑶

随着社会经济迅速发展，人们生活水平提高，健康问题也得到人们越来越的关注。提高医疗水平对保障人民健康大有裨益，然而医疗水平的提高离不开对已有药物的深入研究和新型药的研发。

药学研究（Pharmaceutical Research）主要任务是提供更有效的药物和提高药物质量，保证用药安全，使病患得以伤害最小、效益最大的方式治疗或治愈疾病。药学研究大致分为药理学、药学化学、药剂学，药物分析学，药代动力学，天然药物，中药学等几个方面，主要结合化学、材料学、细胞生物学、植物学、医学等研究背景，旨在寻找药物靶点，合成新药物、明确药物作用机制，提高药物的安全性有效性，明确药物在人体内的转运和转化规律，增加临床用药的顺应性等。

药学研发工作流程

药物的研发流程主要为：药物发现——临床前研究——临床研究——审查及批准。有研究表明，将一种药物推向市场的时间约为12~15年，而所消耗的成本约超过25亿美元。鉴于这些药物大多数都在早期开发中失败，因此药物研发初期技术手段的精准性尤为重要。

药学研发工作流程

药学研究热点

目前药学领域的研究通常与医学、细胞生物学、基因组学、蛋白质组学、计算和合成化学、生物信息学、生物分析化学等多学科相结合。主要研究热点包括药物筛选、药物靶点筛选、药物设计与合成、药理学研究、药物载体研究、靶向药物研究、大分子药物的研究、药代动力学研究、中药学研究等。

药学研究热点

• 靶向药物

随着“精准医疗”计划的启动，当代药物设计也随之进入精准靶向药物分子时代，药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。由于其特点广泛应用在抗肿瘤药物研究中，根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。

• 耐药性

靶向药物的普遍问题在于，使用一段时间后会产生耐药性，即一定时间后药物不再有效，需要更换下一代药物。耐药的机制复杂多样，一般是肿瘤细胞产生新的突变，致使靶点作用失效。因此耐药性的相关研究一直是该领域的研究热点。

• 药代动力学

药物在体内生理过程的一门学科，包括药物及其代谢的吸收、分布、代谢和排泄的随时间变化过程，应用动力学原理和数学处理方法对这一过程的定量描述。这其中药物代谢途径也会涉及很多脏器的研究，如肝、肾、肠道等等。

• 中药活性成分

中药大多是天然植物，其中的成分少则几十种，多则几百种，而且一种中药的药效往往只与其中的几种有效成分有关。中药药效物质基础，既表现在疗效上的有效成分，要求能够对中药中的有效成分进行提取分析。现今中医药界的焦点问题是阐明中药中的有效成分，这是探索中药的核心问题，是保证中药质量安全的基础，也是未来中药的发展方向。

药物靶点筛选解决方案

靶向发现和特征鉴定是从发现可能的治疗靶点（基因/蛋白质）的功能及其在疾病中的作用开始。靶点发现之后是靶点所涉及的分子机制的研究。

靶点发现途径

基于CRISPR/Cas9技术的药学研究作用基因的筛选和定点编辑，对于药物靶点进行筛选并结合高内涵进行验证。

靶点筛选及验证方法

要评估具有潜在药物用途的大量化合物，需要借助先进的技术手段和精密高效的仪器，可以采用徕卡宽场多款产品及高内涵筛选系统。通过专用的高速一体化的硬件以及高通量软件模块为您提供支持。快速有效地分析细胞的报告基因表达，分子定位，细胞分化等，鉴定和表征药物靶点。

活细胞智能成像系统——PAULA

• 可放置在培养箱内的实时成像设备
• 具备相差及荧光模块
• 一键式计算细胞密度、转染效率等
• 具备审计功能，便于细胞数据管理及记录

M系列编码型变焦体视显微镜

• 编码型显微镜——确保测量数据准确
• 全复消色差校正变倍光学器——出色的图像质量
• 人体工学的显微镜——提高用户生产率
• Leica M205 FusionOptics融合光学技术——获得高分辨率的同时有高精深与拔群的光学表现

研究级正置显微镜——DM4B、DM6B

• 具备明场、荧光及DIC模块，及智能化自动切换模式及自动光强调节

• 满足药物处理前后，组织病理切片、免疫组织化学染色、免疫荧光染色等毒理学实验的检测要求

研究级倒置显微镜DMi8

• 工作距离长，操作空间灵活，适配多种器皿
• 配置灵活可搭载活细胞系统进行长时间细胞耐药机制研究
• 自适应焦面控制系统，避免加药产生的焦面漂移
• CRISPR-Cas9胚胎显微注射，提供稳定、灵活以及用于细胞可视化的各种反差观察方法

高内涵活细胞成像系统——THUNDER

• 高分辨——测量分析：细胞计数、荧光定量、2D3D测量
• 快速度——动态测量，三维时间序列
• 广应用——扫描深度达，不挑器皿
• 低光毒——活细胞、活体成像

药理学研究解决方案

找到先导化合物后，药物开发就会从临床前研究开始，研究人员将基于疾病关联的细胞模型，利用生物活性分子、蛋白质相互作用，信号通路分析、基因功能分析、递药机制以及代谢动力学来验证解析药物作用机理。您可以设计作用于特定细胞信号传导或代谢途径的化学物质和分子，通过使用荧光蛋白突出显示在细胞生理过程，药物的作用机制。

药理学研究方向

药理学成像难点

从基本的细胞和组织培养实验到活细胞共聚焦成像，徕卡的解决方案套件可为您当今的需求和预算提供所需的简便性和灵活性。指导您逐步解决复杂的分析任务的同时，还通过硬件和软件自动化提供最大的可重复性。

SRELLARIS STED纳米级超高分辨共聚焦显微镜平台

• 纯光学超高分辨率技术
• TauSTED：利用STED与荧光寿命结合，可显著减少光毒性，获得超越传统STED的成像分辨率，实现长时间的活细胞超高分辨率成像
• 可对纳米级药物进行载体成像

STELLARIS 8 FALON快速荧光寿命成像系统

• 利用荧光寿命成像的强大性能来研究细胞生理学并探索活细胞动力学的功能成像平台
• 快速电子部件和FLIM组件，高速HyDs比传统FLIM系统快10倍
• 成分分离，去除组织背景
• 非染色样品区分不同结构
• 细胞代谢状态环境监测
• 蛋白与蛋白之间的相互作用研究

STELLARIS 8 DIVE多光子显微镜

• 一款检测广谱可调的多光子显微镜
• 在整个可见光光谱（380~800nm）范围内自由调节探测范围
• 新型可变扩束镜（VBE）——实现分辨率与深度之间的平衡优化/提供多色焦平面校正
• 结合疾病动物模型，在体水平进行药效学、药理学、毒理学研究
• 在体追踪新型药物载体

药效验证解决方案

在确定药物作用机制后，将进行药物的药效以及毒性研究，检验药物在有机体内，确定能检测到治疗效果的最低浓度与未达到毒性作用的最高浓度剂量范围。将利用包括动物或人类的细胞系，以及如小鼠、大鼠等活体模式生物，进行体外体内的药效验证，以确定药物的功效和安全性。

药效学验证方法

根据所观察的样品尺寸选择正确观察方式

难点一：如何精准取材

除了通过成像来研究药物在组织中的分布，很多时候还需要知道组织中不同的细胞药物含量及分子状态、受药物影响后细胞的基因表达情况、特定蛋白群体的表达量，这需要对特定细胞通过定量PCR、核酸测序、蛋白芯片、液相色谱或者质谱等方法分析，难点在于如何准确提取到特定细胞而不混入其它细胞，干扰测量结果。

激光显微切割系统

• 专利激光切割技术，无需移动样品，灵活精准
• 专利重力非接触收集，无污染，配备自动高通量切割及收集模式
• 采用独特的激光设计和易用的动态软件，干净、高效的切割目标物边缘，且目标物无需接触激光，不受影响
• 分离特定的单个染色体、细胞
• 进行精准细胞的RNA、DNA、蛋白质提取和分析

难点二：冷冻透射电镜制样

难点在于保持样品状态良好，无挤压形变，无冰晶污染。

投入冷冻仪GP2

• 环境室湿度和温度可控
• 单面或多面平行吸附，确保载网冰层厚度均匀
• 二次冷冻剂快速冷凝液化系统，保证样品冷冻温度安全，节约二次冷冻剂用量
• 仪器烘烤功能，长期维持仪器高性能、高精密状态

难点三：常规扫描电镜制样

常规扫描三件套 EM TP-EM CPD300-EM ACE600