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徕卡神刀博览第81期| 王贵怀：清华长庚308例脊髓胶质瘤的治疗策略和预后
神外前沿讯，在近期广州召开的2020中国肿瘤学大会（CCO）神经肿瘤专委会与脑胶质瘤专委会联合会议（图文纪要）上，清华大学附属北京清华长庚医院神经外科主任王贵怀教授做题为《清华长庚观点：脊髓胶质瘤的治疗策略和预后》报告。
王贵怀教授及其团队统计了该院从2014年12月至2020年4月308例脊髓胶质瘤临床数据分析，并做了详细的总结，指出国内神经外科对脊髓胶质瘤的研究还存在严重不足的现状。
王贵怀教授在发言最后总结指出，脊髓胶质瘤发病率远低于脑胶质瘤，对其认识与研究知之甚少；脑损伤尚可代偿，而脊髓损伤难以代偿，因此，脊髓胶质瘤手术需要慎之又慎；MR提示弥漫无边界的肿瘤，手术切除程度与预后存在争议，放化疗效果不确定，高级别脊髓胶质瘤预后极差；MR T2WI呈高信号且有边界或增强扫描边界清晰的脊髓胶质瘤，应力求最大安全程度的全切除，低级别胶质瘤预后良好，室管膜瘤可获得治愈；肿瘤分子水平研究是脊髓胶质瘤个性化精准治疗的必由之路。
演讲视频
以下是演讲的主要内容(演讲视频、演讲整理和PPT均经演讲者本人审核并授权神外前沿发布）
脊髓几乎每处都是功能区。脊髓中央是灰质，周边是白质，神经传导束通过脊髓向上和向下走行，脊髓时刻把身体各个部位感觉信息往上送到大脑，同时大脑也将信息通过脊髓传递到躯干和四肢。遗憾的是现有的影像学检查并不能把这些问题阐明，对脑的研究还比较多，脊髓因为比较细长且周围全是骨性结构，研究起来更困难。现在的影像学检查，如核磁共振T1WI、T2WI、增强扫描图像、DTI、MRS等很难满足脊髓疾病的临床诊断和治疗，因此需要加大加深对脊髓影像学的研究。
从脊髓髓内肿瘤的百年手术治疗历史中可以看出，手术技术和脑胶质瘤的切除基本一样，但是它的挑战性比脑疾病更高，很容易导致患者出现截瘫等严重后果。以往脑干肿瘤和脊髓肿瘤并称为“禁区”，国内王忠诚院士在上世纪八十年代开始不断突破该领域，我本人是从1994年跟随王院士研究延颈髓病变，包括髓内肿瘤，这20多年的体会让我感觉到脊髓胶质瘤的诊断和治疗非常困难。
针对脊髓胶质瘤，美国NCCN指南从2005年至今几乎没有根本的改变。如果从脊髓胶质瘤核磁共振影像上来说，主要分为两部分。第一，边界比较清晰的，其中室管膜瘤和毛细胞型星形细胞瘤是最好的，手术能够完全切除这些肿瘤，不需要放化疗，这也体现了外科医生高超的技艺，但是如果术后患者出现截瘫或去世，那是不行的，因为这些病例基本都是低级别肿瘤，高级别肿瘤比较少。第二，核磁共振影像边界不清晰的，无论是手术和放化疗，还是靶向、免疫治疗等技术，目前都解决不了肿瘤完全消除和患者长期生存的问题。这个指南在脊髓胶质瘤领域并不完全准确，全世界对这方面认识太少。后面有一些病例给大家分享。
这里是清华长庚医院5年多（2014年12月-2020年4月）308名患有脊髓胶质瘤的患者的部分临床数据，和大家分享一下。
1.脊髓胶质瘤---术前数据评估与分析
中枢神经系统肿瘤中，85%是脑肿瘤，15%是脊髓肿瘤，各个单位差不多这个比例。在我们单位，脊髓胶质瘤在椎管内肿瘤中大约占1/4。
脊髓胶质瘤患者的性别和年龄上没有什么差别；但就诊时症状很多，包括感觉异常、肢体无力、疼痛、大小便障碍等所有功能都可能受到影响。
在病程上，脊髓胶质瘤很多都是有症状后1年内明确诊断，而有的患者可达10年之久才诊断明确，部分患者是发现髓内肿瘤后采取保守治疗，不做手术。
因为脊髓胶质瘤比较少见，很多患者在求医过程中被误诊误治，在我们这边就诊前，有70名患者被误诊误治，占22.73%，其中大部分被误认为颈椎病、脊髓炎、腰椎病等。
如果发现肿瘤很大，还能上班，功能的影响显然是轻的；有的病人走路都走不了、有的病人大小便不行、有的病人呼吸困难等，这些表现的不一样，大都和肿瘤的病理、位置等有关联。根据患者术前的症状和体征，统计显示大部分脊髓胶质瘤对患者的影响比较小，少部分术前状况就很差。
很多患者术前已经存在脊柱畸形，这是因为肿瘤生长以后，影响脊髓正常的功能，进而影响肌肉等组织，导致脊柱正常的序列发生改变，如后凸、侧弯畸形等，尤其儿童和青少年。我们的数据提示术前脊柱畸形的发生率占比约18.51%。
肿瘤节段和长度：肿瘤贯穿脊髓整体长度，从延颈髓到圆锥均可有肿瘤生长，部分肿瘤还会在髓外生长，我们的数据提示大部分肿瘤好发于颈髓，胸腰髓比较少。
术前MRI评估：目前脊髓胶质瘤的术前诊断主要靠核磁，MRI平扫（T2WI）可能价值更大一点，再加上增强检查。如果疑为炎症性病变时，可以考虑用外周血和脑脊液行免疫学检查鉴别，并可以用激素等进行治疗。如果仍不能确定是炎症还是肿瘤的时候，有的病人可能会在神经内科治疗，但效果较差，甚至进行性加重，最后到神经外科评估还是肿瘤，很显然这是临床诊断没有解决的问题。
【案例】33岁，男性，右上肢无力2年，颈部疼痛6个月
常规术前MRI并不能确定是否为肿瘤、肿瘤边界在哪里等问题。怎么做？进一步行DTI和MRS均提示胶质瘤可能，但是单纯MRI检查提供的信息太少，对于明确诊断显然并不完美。
2.脊髓胶质瘤——术中技术评估与分析
术后的病理：长庚医院在病理诊断方面基本没有问题，部分病理诊断意见难以统一。病理级别方面，大多数脊髓胶质瘤是低级别的，其中WHOⅡ级占比64%左右，WHOⅠ级占比16%，而Ⅲ级、Ⅳ级大概各10%左右，病理级别的分布情况和脑胶质瘤不太一样，作为一名神经外科医生，应该把低级别脊髓胶质瘤做好，剩下的20%很困难，大家都在攻关。
切除程度：全切、次全切、部分部除、活检、减压等，这不是单纯术中描述，而是由影像学标准确定，这是有国际标准的。
我们这组病例，显微镜下全切大概在68%，次全切20%，两者近90%达到比较好的外科切除，正如病理说所，脊髓胶质瘤有80%左右是WHOⅡ级和Ⅰ级的肿瘤，所以手术的作用是非常重要的。
术中技术一：荧光辅助技术
通过静脉注入荧光素钠，使得在特定区域内荧光信号强度显著大于周围区域的一种检测方法。术前增强核磁显影的脊髓胶质瘤，术中黄荧光绝大部分都能显影（95.6%），当然也有10例肿瘤并不一致。
【案例】
术中技术二：多模态融合技术
对于脊髓髓内微小胶质瘤，单纯靠术中解剖定位很难准确找到肿瘤，过多的切开脊髓会造成本不必要的损伤，因此手术中影像多模态技术将术中移动CT图像和术前核磁图像进行融合，可精准定位肿瘤，误差在1毫米左右，这对我们手术更精准切开脊髓起到很好的作用，个人认为，它不亚于术中核磁的魅力。
【案例】
术中技术三：神经电生理监测
包含肌电图EMG、体感诱发电位SSEPs、运动诱发电位MEPs等，如果术中没有神经电生理监测，对于我们做脊髓肿瘤手术来讲，是不可取的。
【案例】本案例是一例边界不清的节细胞胶质瘤，术中能够切除多少肿瘤？我做到近全切术。术中四肢SEP提示深感觉传导障碍。术中左上肢和双下肢MEP完全消失，可能一些医生认为此时就需要停止继续手术切除了。我们的临床经验是可以继续做，把肿瘤全切除。患者术后5个小时右侧肢肌力Ⅳ级，左侧肌力Ⅲ级，术后7天四肢肌力Ⅳ级。
这些术中电生理情况让我们重新思考，我们靠电生理还是靠其他技术来决定手术是不是该停下来呢？
术中技术四：椎板复位/内固定术
椎板复位、椎板切除、脊柱内固定等技术，在脊柱脊髓外科手术中争论不休。
我们做了308例，其中椎板成型术238例占77.27%，椎板切除术57例占18.51%，部分成型+切除13例占4.22%。我们的研究表明单纯椎板切除、复位等技术仍可出现术后进行性脊柱畸形，共27例约占25.7%，这个研究成果发表在JNS-SPINE期刊上。
在术后进行性脊柱畸形的危险因素中，术前畸形和年龄是最主要的，其中年龄越小，越容易发生畸形；当然手术节段、肿瘤性质、放疗等因素也是很重要的。
虽然文献报道椎板成型术比椎板切除术能减少畸形的发生，但是能否完全保证脊柱的稳定性呢？当然不能。这是一例弥漫性星形细胞瘤，男性，13岁，颈部疼痛4月余，肿瘤行显微镜下次全切，术后一年和两年随访发现脊柱畸形并进行性加重，所以，椎板成型术是不能完全解决这些问题的。随着时间延长，可能会给这个病人带来很多问题。
这个病人5年后都和我一样高；5年前做完手术，现在病人没有任何功能障碍，能打篮球，可能同行认为手术不好不漂亮，应该行脊柱内固定纠正畸形，但病人当时接受不了，手术时还是青少年，这些问题就要另说了。
椎板切除+脊柱内固定术案例：这是一例胶质母细胞瘤，男性，15岁，颈部疼痛、左上肢瘙痒2个月。术前就出现颈椎后凸畸形，手术方案是一期肿瘤切除+内固定，解决了稳定性的问题。
我们中心基本不推荐一期内固定术，这是我们遵循的是否一期内固定的诊疗流程。在308例中肿瘤切除术占300例，切除+内固定8例，一期肿瘤切除+内固定是存在争议的。
3.脊髓胶质瘤—术后辅助治疗效果的评估与分析
我们术后长期随访的低级别脊髓胶质瘤组中大部分病人还生存着，只有5例死亡，其主要原因是术前存在或术后新发呼吸功能障碍。
高级别胶质瘤组中，大概生存率不到30%。这个是非常恐怖的。
平均生存期，手术治疗组一年左右，手术加上放化疗大概14个月左右，以目前的技术，高级别胶质瘤术后辅助治疗好像没有什么作用。很显然扩大切除恐怕也是个伪命题。
脊髓胶质瘤术后仍然还有很多我们不了解的情况。
4.脊髓胶质瘤—分子病理与免疫治疗
根据2016版WHO中枢神经系统肿瘤新分类，脑胶质瘤已进入分子病理时代。脑胶质瘤和脊髓胶质瘤的研究有差异，我们也在尝试做相关的研究，目前并未能研究清楚脊髓胶质瘤。
免疫治疗方面：脑胶质瘤的免疫治疗进展非常快，我们也通过清华大学和长庚医院的医工结合课题，做了一些工作。基因工程化干扰素免疫治疗胶质瘤：由于胶质母细胞瘤（GBM）的手术切除与随后的放化疗之间存在数周时间的“治疗空白期”，期间残余肿瘤细胞快速增殖，导致肿瘤术后早期复发。结合近年来肿瘤免疫取得的巨大进步，我们神经外科团队与北京大学生物医学工程系双方医工交叉，深入合作，利用基因工程技术将抗肿瘤免疫药物干扰素（IFN）与温敏性类弹性蛋白样多肽ELP(V)融合，形成长效缓释制剂IFN-ELP(V)。将其注入GBM小鼠原位模型的切除腔后，IFN-ELP(V)在瘤腔立刻凝聚沉淀，黏附于瘤腔，显著改善了药代动力学和生物分布，并通过原位刺激抗肿瘤免疫反应早期抑制了肿瘤复发。同时，我们发现IFN-ELP(V)与替莫唑胺（TMZ）的联合能更有效地抑制术后GBM的复发。该研究也为GBM的治疗提供了一种生物安全、有效的治疗新策略。
其他方面，我们也做了一些临床的实验研究，但总体来说，国内外研究脊髓胶质瘤的人并不多。电场治疗方面，美国NCCN指南显得很诱人，非常希望我们同道在这方面加强研究。
5.总结
脊髓胶质瘤发病率远低于脑胶质瘤，对其认识与研究知之甚少；
脑损伤尚可代偿，而脊髓损伤难以代偿，因此，脊髓胶质瘤手术需要慎之又慎；
MR提示弥漫无边界的肿瘤，手术切除程度与预后存在争议，放化疗效果不确定，高级别脊髓胶质瘤预后极差；MR T2WI呈高信号且有边界或增强扫描边界清晰的脊髓胶质瘤，应力求最大安全程度的全切除，低级别胶质瘤预后良好，室管膜瘤可获得治愈；
肿瘤分子水平研究是脊髓胶质瘤个性化精准治疗的必由之路。
讲者简介
王贵怀，主任医师、教授、博士生导师，现任清华大学附属北京清华长庚医院神经外科主任。长期从事于神经外科脊柱脊髓疾病的临床与基础研究，在脊髓胶质瘤的精准治疗、脊髓损伤的修复、神经调控以及神外手术机器人等方面做了深入的研究，承担过多项国家级及省部级科研项目，研究结果发表在《Biomaterials》、《Theranostics》和《JNS-Spine》等权威期刊上。目前担任中国医师协会神经外科医师分会脊髓脊柱专业组主任委员、世界华人神经外科协会脊柱脊髓专业委员会主任委员、中国抗癌协会神经肿瘤学委员会第一届脊髓脊柱肿瘤学组组长、北京医学会神经外科学分会脊髓脊柱学组组长、中国生物材料学会骨修复材料与器械分会脊髓及周围神经修复材料及应用专业委员会副主任委员等社会任职。
